Celsius 42+ - junges Team mit großen Zielen

Die Hyperthermie findet zunehmend Eingang in interdisziplinäre onkologische Behandlungskonzepte. Neben der direkten zytotoxischen Wirkung der Hyperthermie im hohen Temperaturbereich besteht zusätzlich ein strahlen- und chemosensibilisierender sowie indirekt immunmodulierender Effekt im hyperthermierten Gewebe, der bereits bei milder Temperaturerhöhung von 39 bis 42°C zur Wirkung gelangt. Die Hyperthermie hat aber noch einen weiteren Vorteil, lässt sie sich doch für die gezielte Anreicherung bzw. Aktivierung innovativer Wirkstoffe im Tumor nutzen. Die unterschiedlichen Formen der Hyperthermie und deren positiver Beitrag auf die Krebsbehandlung hat das Team des jungen Unternehmens Celsius 42+ erkannt und eine Technologie entwickelt, die das Therapieziel im Focus hat, daneben aber auch Verträglichkeit und Sicherheit der Patienten.

Methoden

Abhängig von der Lage, der Tumorgröße und der Metastasierung werden unterschiedliche Verfahren zur Hyperthermie angewendet. Es gibt im Wesentlichen drei verschiedene Methoden: Lokale Hyperthermie, regionale Hyperthermie und Ganzkörperhyperthermie. Dabei werden verschiedene energetische Quellen zur Überwärmung genutzt, wie etwa Infrarot-Strahlung, Hochfrequenz- oder Mikrowellen zur oberflächlichenbehandlung, Radiofrequenzen und Laser zu interstitiellen Hyperthermie sowie Radio-, Hochfrequenz- und Mikrowellen zur lokoregionalen Tiefenhyperthermie, bei der wiederum zwei Methoden zur Erwärmung zur Verfügung stehen.

Bei Celsius 42+ hat man sich zum einen für die Entwicklung von Geräten für die lokoregionale Hyperthermie und zum anderen für das kapazitive Verfahren zur Erwärmung entschieden. Nach den Entscheidungskriterien befragt, betont Geschäftsführer Thomas Muffler: „Unser Unternehmen ist durch langjährige Beobachtungen im Bereich der Krebsbehandlung und deren komplementären Verfahren entstanden. Wir haben uns für die lokoregionale Hyperthermie entschieden, da für dieses Verfahren bereits Phase II und III Studien mit positiven Ergebnissen vorliegen. Für die lokoregionale Erwärmung kommt für uns aus Gründen der Praktikabilität nur das kapazitive Verfahren in Frage. Es ist kostengünstiger und in der Praxis nicht zeit- und personalintensiv."

Studienergebnisse, die den Benefit einer Kombinationstherapie von Strahlentherapie und Hyperthermie bestätigen, gibt es in der Tat. So haben Horsman und Overgaardl ganz aktuell eine Metaanalyse publiziert, die insgesamt 1.861 Patienten mit unterschiedlichen Tumoren (z.B. fortgeschrittener Brustkrebs, Brustwandkrebs, Cervixkarzinom, Rektumkarzinom, Prostatakrebs und Melanome) in 23 Studien umfasste. Der Vorteil der Kombination von Strahlentherapie und lokoreginaler Hyperthermie (52%) gegenüber der alleinigen Strahlentherapie (38%) war hoch signifikant, so dass die Autoren zu dem Schluss kommen: „Die Skeptik gegenüber der Hyperthermie sollte überwunden werden, da sie klinisch effektiv ist - das wahrscheinlich wichtigste Argument, das für die Krebspatienten zählt."

Celsius TCS (Thermo Cancer Select) erfüllt alle Anforderungen

Thermo Cancer Select„Durch eine zeitnahe Anwendung der Hyperthermie mit Zytostatika und/oder Strahlentherapie wird der Tumor für diese Therapie sensibilisiert. Sie ist anwendbar bei allen soliden Tumoren und bei lokalen Rezidiven und Metastasen", sagt auch Thomas Muffler von Celsius 42+. Mit der Entwicklung des Hyperthermiegerätes Celsius TCS (Thermo Cancer Select) hat sich das Unternehmen ein hohes Ziel gesetzt: Dem Markt ein Gerät zu bieten, das dem heutigen Entwicklungsstand der Medizintechnik entspricht und dessen Software alle Anforderungen des Anwenders im medizinischen, wirtschaftlichen und ästhetischen Bereich erfüllt. Voraussetzung dafür ist eine effektive, sichere und verträgliche Therapie, die durch eine einfache Handhabung unterstützt wird.

Celsius TCS verwendet für die Energieübertragung elektromagnetische Wellen mit einer Frequenz von 13,56 MHz - nach dem Prinzip der kapazitiven Koppelung. Durch die niedrigere Impendanz des Tumorgewebes im Vergleich zum gesunden ist eine größtmögliche Energieleitung möglich. Auf die Frage, wie die Wärme gezielt an den Tumorort geleitet werden kann, erklärte Muffler das Prinzip bzw. das besondere des Celsius TCS: „Das Gerät ist mit zwei aktiven Elektroden ausgestattet und unterscheidet sich dadurch von herkömmlichen Geräten. Durch die beiden aktiven Elektroden erreichen wir eine homogenere Temperaturentwicklung im Tumor. Die beiden Elektroden haben unterschiedliche Größen, so dass das Zielgebiet mit der Steuerungssoftware genau fokussiert werden kann." Menschliche Fehler weiß diese besondere Software sofort zu korrigieren. Eine Verwechslung der Elektroden ist nicht möglich, da die Software sofort erkennt, welche Elektrode angeschlossen ist und ob sie zur Leistungseinstellung passt. Das garantiert hohe Sicherheit für den Patienten und nicht zuletzt für den Therapeuten. Der Sicherheit dient auch das leistungsstarke Kühlsystem, das bei höherer Leistungsdichte und gesteigerter Tiefenwirkung die Überwärmung der Haut effektiv verhindert. Der Wasserbolus gleicht sich - auch insbesondere auf der Liegefläche - der Körperanatomie an.

Die Software des Celsius TCS wurde eigens für das System entwickelt und bietet einen kompletten Überblick über alle Patientendaten durch eine umfangreiche Datenbank. Der Therapeut kann so alle bisher durchgeführten Behandlungen für alle Patienten einsehen und sogar eine betriebswirtschaftliche Auswertung bzw. Statistik in aller Kürze erstellen.

Effektive und sichere Systeme und die Ergebnisse von klinischen Studien zeigen, dass Hyperthermie in Kombination mit Chemo- oder Strahlentherapie eine sehr viel versprechende komplementäre Behandlungsmethode mit reproduzierbaren und überzeugenden Resultaten ist. Die bisherigen Studienergebnisse lassen die Erwartung zu, dass die Hyperthermiebehandlung als ergänzende Standardtherapie in der Krebsbehandlung sein wird, um sowohl Überlebenszeit als auch Lebensqualität der Patienten zu verbessern.

Grundlagen der Hyperthermie

lokoregionale HyperthermieBei Temperaturen zwischen 40 und 44°C werden durch Hyperthermie zytotoxische Effekte erreicht. Krebszellen reagieren aufgrund der pathologischen Mikroumgebung (verminderter pH, p02) empfindlicher auf Wärme. Durch die Kombination von Wärme mit Zytostatika, Bestrahlung und monoklonalen Antikörpern können synergistische Effekte erzielt werden.

Neben veränderter Durchblutungsverhältnisse tragen zusätzlich immunologische, antiangiogenetische, antivaskuläre und genetische Effekte dazu bei, dass das Tumorwachstum gehemmt wird. Wie kann das thermobiologisch erklärt werden? Für menschliche Tumorzelllinien besteht per se eine unterschiedliche Hitzeempfindlichkeit, wobei neben dem Tumorzelltyp insbesondere der jeweilige Temperaturbereich bzw. die Dauer der Einwirkung den Ausschlag geben. Die molekularen Mechanismen, die in der Zelle während der Temperaturerhöhung zu einer thermischen Stressantwort führen, sind teilweise aufgeklärt. Hyperthermie bewirkt bereits ab 40°C eine Proteindenaturierung in verschiedenen Zellkompartimenten. Konformationsänderungen beeinflussen die Stabilität, Fluidität und Transporteigenschaft von intrazellulären Membransystemen und führen zu Beeinträchtigungen des Spindelapparates und des Zytoskeletts. Im Rahmen des Zellzyklus besteht eine erhöhte Wärmeempfindlichkeit und Hemmung der Zellproliferation während der Mitose und in der S-Phase. Für den Hyperthermie bedingten Zelluntergang ist neben einer direkten zytotoxischen Wirkung mit Nekrose auch die Induktion von Apoptose verantwortlich. Unter Hyperthermiebedingungen wird in der Zelle die Proteinsynthese zunächst gehemmt und nach einer Erholungsphase auf ein bevorzugtes Proteinmuster, die so genannten „heat shock proteins" (HSP), umgestellt. Das Auftreten von denaturierten Proteinen und deren Aggregation im Zellkern wird als Triggersignal für die HSP-Induktion durch Aktivierung von Hitzeschockfaktoren angesehen. Verschiedene physiologische Phänomene bieten eine Rationale für den komplementären Charakter der Hyperthermie mit Strahlentherapie oder Chemotherapie. Gerade die radio-und/oder chemoresistenten Tumorareale, die während der Hyperthermiebehandlung vermindert perfundiert und hypoxisch bleiben, sind besonders thermoempfindlich und in diesen Tumorbereichen werden aufgrund der schlechteren Durchblutung auch höhere Temperaturen erreicht. Typischerweise kommt es unter Hyperthermie in Teilbereichen auch zu einer Perfusionssteigerung, allerdings in geringerem Maße als im umgebenden Normalgewebe. Bei regionaler Perfusionssteigerung entsteht durch eine höhere Anflutung von Zytostatika oder durch eine verstärkte Reoxygenierung des Tumors zusätzlich ein positiver Effekt für die jeweilige Kombinationstherapie.

Interaktion mit Radiotherapie und Chemotherapie

Die temperaturabhängige Verstärkung des zytotoxischen Effekts einer Strahlentherapie oder Chemotherapie beinhaltet eine additive bzw. synergistische Interaktion an gemeinsamen Zielstrukturen in der Tumorzelle und einen kooperativen, räumlich getrennten Effekt im Tumorgewebe. Die synergistische Wirkung der Hyperthermie wird für den Temperaturbereich 37-43°C am Beispiel des Cisplatin deutlich. Im Vergleich zu dem alleinigen Temperatureffekt ist die Abtötungsrate der Fibrosarkomzellen bei Temperaturen unterhalb von 42,5°C bereits deutlich gesteigert. Die Effekte sind bei gleichzeitiger Kombination von Strahlen-und/oder Chemotherapie mit der Hyperthermie am stärksten ausgeprägt. Im Falle der Strahlentherapie beruht der Verstärkungseffekt neben einer verbesserten Oxygenierung des Tumors durch erhöhten Blutfluss ebenso auf einer thermischen Hemmung der Reparaturprozesse für strahleninduzierte DNA-Schäden. Auf molekularer Ebene kommt es zur Zunahme des nuklearen Proteingehalts und einer Translokation von 1 ISP in den Zellkern. Durch Proteinaggregate werden vermutlich die Anheftpunkte der Reparaturenzyme an den DNA-Strukturen gehemmt. Auch wurde eine herabgesetzte Aktivität der DNA-Polymerase ß nachgewiesen. Neben verminderter Reparatur von letalen bzw. subletalen Strahlenschäden durch direkte Strahlenwirkung spielen die gesteigerte Generierung von Sauerstoffradikalen und die Änderung im Redoxstatus der Zellen mit Verminderung der antioxidativen Schutzfaktoren (z.B. Glutathion-System) eine wichtige Rolle bei der Strahlensensibilisierung unter Hyperthermie. Für die Wirkungspotenzierung von Zytostatika bei ihrer Interaktion mit Hyperthermie sind die Mechanismen vielgestaltig. Neben beschleunigtem Transport und gesteigerter metabolischer Aktivierung kommt es zu einer verstärkten Reaktivität bei der Interaktion mit zellulären Zielstrukturen.

Quelle: Forum Hyperthermie, 1/10.2007